PD1单抗市场竞争加剧 君实生物、信达生物抢得先机？

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每年都有新药出现在市场上，这一直吸引着各行各业的关注。近年来，最耀眼的是pd1单克隆抗体，它开辟了一条新的抗癌之路。此外，考虑到巨大的市场基础和相对较高的价格，pd1单克隆抗体成为下一代药物王的可能性仍然很高。目前，6种pd1/pdl1单克隆抗体已在美国获得批准，由中国君石生物科学和信达生物开发的pd1单克隆抗体“树丛单克隆抗体”和“欣迪丽单克隆抗体”也在数年前上市。然而，考虑到潜在的创新，百济神州的“提里祖玛”更好。

Pd1单克隆抗体开辟了新的抗癌途径

人们有很强的免疫系统来处理和清除外源性病原体和内源性异常细胞，其中免疫T细胞(即体内的保护性卫士)真正起到抗肿瘤的核心作用，而T细胞表面的pd1、ctla4、lag3和tim3等蛋白分子可以下调T细胞的活性。肿瘤细胞通过pdl1分子(pd1的配体)识别并激活pd1蛋白分子，然后下调T细胞的活性，因此即使T细胞捕获肿瘤细胞，它们也不能施展拳脚。但是，如果用pd1单克隆抗体预先阻断pd1蛋白在T细胞上的分子通道，肿瘤细胞就不能下调T细胞的活性，而T细胞很有可能识别并杀死肿瘤细胞。

这种“肿瘤免疫疗法”是生物技术兴起后诞生的新生事物。同时，随着研究的不断深入，pd1单克隆抗体的优势逐渐被挖掘出来。

首先，pd1单克隆抗体是新机制，它开辟了新的抗癌途径。

其次，pd1单克隆抗体具有明显的持续缓解优势，这意味着它可以延迟发病时间。pd1单克隆抗体对肿瘤的有效率为硬损伤，仅为20%左右，但另一项指标缓解期(dor)可以弥补这一遗憾。以默克公司的pd1单克隆抗体“Pabolizumab”为例，在以黑色素瘤为第二线的keynote-002临床治疗中，化疗组的中位无进展生存期(pfs)为2.8个月，Pabolizumab为2.9个月。但对于有效患者的缓解率，化疗组的中位缓解率为6.8个月，第12个月的持续缓解率为0%；然而，“帕布日单抗”组的平均缓解率为22.8个月，第12个月的持续缓解率为73%。从这个角度来看，pd1单克隆抗体的整体有效率可能是有限的，但对于少数“超级幸运的人”，它可能有长期的突出表现。

第三，pd1单克隆抗体具有“广谱”抗癌的优势。pd1单克隆抗体的核心机制是关闭T细胞的下调机制，而T细胞活性的调节与大多数肿瘤密切相关。因此，从逻辑上讲，pd1单克隆抗体具有天然的广谱作用，对大多数肿瘤都有一定的作用。例如，在过去四年左右的时间里，美国食品和药物管理局批准的Navorizumab和Pabolizumab适应症涉及多种肿瘤，如黑色素瘤、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌。

“联合和协同”是主流，pd1单克隆抗体或药物王

此外，随着研究的深入，已经发现了许多下调T细胞活性的途径，并且阻断T细胞不同下调途径的免疫治疗药物的组合在临床上已被证明是可行的。例如，在bms黑色素瘤一线治疗的checkmate 067项目中，pd1单克隆抗体+ctla4单克隆抗体的客观有效率高达57%，明显优于pd1单克隆抗体的44%和单独ctla4单克隆抗体的19%。前者的中位pfs为11.5个月，远好于后者的6.9个月和2.9个月。此外，pd1单克隆抗体也可以通过与其他不同机制的抗癌药物联合使用而达到更好的效果。此外，一些研究已经证明放疗也可以显著提高pd1单克隆抗体的疗效。

早期数据显示，pd1和这些抗癌药物的组合具有非常好的性能，并且正在促进进一步的临床验证。同时，由于pd1单克隆抗体的低有效率，这意味着“联合和协同”不仅是可行的，而且是必要的。

综上所述，尽管有效率不高，但pd1单克隆抗体缓解期长，具有“广谱”的特点和“联合协同”的前景，为其带来了巨大的潜在应用前景。

根据Jost Sullivan的估计，在2015年中国的430万癌症患者中，有近300万属于前十名pd1/pdl1反应性肿瘤。据预测，到2030年，pd1/pdl1药物的全球市场规模将达到789亿美元，其中中国将达到131亿美元。这个数据是乐观的，但是考虑到巨大的市场基础和相对较高的价格，pd1单克隆抗体成为下一代药物王的可能性很高。

对于pd1单克隆抗体制造商来说，如果能够提前制定出优秀的偶联方法，不仅可以增加产品的适用场景，还可以提前锁定偶联组合，增加竞争优势。因此，“组合与协同”的独特高效组合是pd1制造商成功的关键，也是他们努力的重要挑战和方向。

行业竞争加剧，百济神州拥有更好的肌理

到目前为止，pd1单克隆抗体市场的竞争也逐渐加剧。六种pd1/pdl1单克隆抗体已获美国fda批准在美国上市(pdl1单克隆抗体和pd1单克隆抗体具有很大的可比性)，包括默克公司的pd1单克隆抗体“keytruda”、bms公司的pd1单克隆抗体“oppo”、罗氏公司的pdl单克隆抗体“tecentriq”和阿斯利康公司的pdl公司。其中，作为全球pd1单克隆抗体的两大主导产品，bms公司的“Navliyu单克隆抗体”在2018年实现了67.35亿美元的销售额，同比增长10%尽管默克公司的Pabolizumab尚未宣布其业绩，但由于过去两年的连续出色临床数据，预计其收入和增长率将高于Navorizumab。

此后，我国pd1单克隆抗体的研发也取得了快速进展。2018年12月17日，中国食品药品监督管理局正式批准军师生物科学pd1单克隆抗体“曲普利单克隆抗体”在国内上市；2018年12月27日，信达生物的“新迪力McAb”获准国内上市；恒瑞医药的“卡瑞珠单抗”于2018年4月被接受。就君实生物科技和信达生物的审批节奏而言，该公司有望进入审批窗口，但“卡累利祖马”是存在的。“血管瘤”(毛细血管内皮细胞异常增生)，审批过程可能会略有颠簸；2018年9月，百济神州的“提利珠单抗”报告被接受，如果一切顺利，可能会在六个月内获得批准。

然而，目前pd1单克隆抗体已基本通过了“先来先牛”阶段，并以较高的概率进入了工程化(转化蛋白分子)阶段。在经典的何杰金氏适应症中，百济神州的“特雷珠单抗”本质上是一种工程单克隆抗体，与已获批准的pd1单克隆抗体相比，它具有潜在的创新性。值得一提的是，在nct3209973研究中，百济神州的“特雷珠单抗”的客观缓解率高达85.7%，其中完全缓解率为61.40%，9个月时的缓解持续率高达84%，远远高于“诺沃利单抗”和“帕博利单抗”的临床表现。目前，它可能是世界上最好的pd1单曲

此外，与美国相比，中国拥有庞大且低成本的高素质R&D人才和更大的临床患者基础。随着国内药品监管改革后创新和风险投资的支持以及国内风险投资意识的不断提高，中国正逐渐成为创新药物研发的沃土。不仅有以恒瑞医药为代表的传统制药企业在不断转型升级，还有以百济神州、信达生物、君实生物科技为代表的新兴制药企业。此外，技术路线的反复变化也是一个没有得到足够重视但具有巨大潜在影响的因素。毕竟，对于技术驱动的行业来说，最大的恐惧是技术替代的风险。

[编辑:荔湾]

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来源：人民视窗网